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JACS丨焦宁团队发展卡宾辅助芳环开环新策略

1865年,苯的芳香性结构被提出以来,芳烃化学已成为现代化工产业的重要支柱,但是传统的芳烃转化反应集中于碳氢键的官能团化 (例如傅克反应) 和去芳构化反应,由于苯环的芳香性和碳碳键的高键能,苯环的去芳构化碳碳键断裂开环转化至今都很少被研究。如果能实现苯环开环释放不饱和度,将获得在有机光电材料领域应用广泛的更大共轭体系产物,这无疑会对芳环开环反应甚至合成化学产生深远影响。

北京大学焦宁教授团队一直致力于碳碳键断裂转化反应研究 (Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1137; Chem. Rev. 2014, 114, 8613; Acc. Chem. Res. 2017, 50, 1640; Chem. Rev. 2023, 123, 12313; Chem. Rev. 2021, 121, 485; Science 2020, 367, 281; Research 2020, 2020/7947029; CCS Chem. 2023, 5, 1061),值得一提的是,该团队已经实现了铜催化苯胺、苯硼酸等底物的开环氮化反应构建己二烯二腈 (Nature 2021, 597, 64),通过苯环的碳碳键选择性地切割为制备高附加值的不饱和共轭骨架提供一种简单有效的方法。

受高活性卡宾中间体在碳碳键断裂转化中的应用启发,该团队又发展了一种新颖的卡宾辅助苯环开环策略,实现了芳环不饱和度释放合成扩展共轭体系 (1)DFT计算和相关机理实验证实了该反应经历了卡宾-叠氮中间体环化成2-氮宾吲唑中间体的过程。该反应无需过渡金属催化,大于70个底物数据和产物多样性转化充分证明了反应的实用性。该成果于近期发表于《美国化学会志》上,加州大学洛杉矶分校的K. N. Houk教授、上海有机化学研究所薛小松研究员与焦宁教授为该工作的共同通讯作者,焦宁团队19级博士生程增瑞、上海有机化学研究所22级硕士生许浩然为该论文共同第一作者。

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1 卡宾助力芳环开环

作者经过一系列条件筛选,以对甲苯磺酰肼 (TosNHNH2) 为活化试剂,三氟乙酸 (TFA) 为缩合催化剂,氯苯为溶剂,可以在两步一锅的条件下以71%的分离产率得到 (2Z, 4Z)-7-苯基庚-2,4-二烯-6-炔腈 (4),同时产生副产物2-氨基二苯甲酮 (2) (2a)。中间体验证实验排除了化合物56参与该转化,表明重氮叠氮化物化合物可能是反应的中间体。

作者进行了密度泛函理论 (DFT) 计算进一步探究了反应机制。如图2c所示,单线态中间体 (1Int 1) 经历TosNa辅助的N2解离形成单线态卡宾-叠氮化物 (1Int 2) 的过程是反应的决速步 (25.4 kcal/mol)。与2-氮宾吲唑 (3Int 3) 的形成相比,从中间体3Int 2形成三重态的4-苯基苯并-1,2,3-三嗪 (36) 在动力学上是不利的,4-苯基苯并-1,2,3-三嗪 (16) 的裂解具有67.3 kcal/mol的高能垒,因此这种开环机制被排除。同时,作者还在Supporting Information里计算了不同底物的反应途径。此外,作者合成了化合物9进行机理验证,在原位将氨基转化为氮宾,可以分别以52%20%产率得到产物46 (2d),这与计算结果非常吻合。

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图2 机理研究

在最优条件下,作者考察了该反应的底物范围。如图3所示,该反应官能团兼容性良好,取代基的电性和位置对反应没有显著影响,可以以中等至良好的收率得到开环产物,单晶X射线衍射证实了产物36的非平面结构。除了苯基酮外,其他芳基取代叠氮酮 (45-48) 也可以通过级联活化策略有效地转化为芳基或杂芳基取代的多共轭产物。该方法还可以对复杂分子进行后期修饰 (51-53)。此外,作者还研究了羰基上其他取代基的影响,化合物54S56-S58没有得到开环产物,但分别以67%26%的产率生成了苯并三嗪5558

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图3 底物拓展

十分有趣的是,作者利用共轭烯炔酮作为非重氮卡宾前体实现了级联活化关环-开环反应,可以一步构建含有6个共轭单元呋喃取代的氰基二烯炔 (4)。该反应在各种取代基如卤素、甲基、苯基、乙酰基、三氟甲基、酯和氰基下显示出中等产率 (60-72)。此外,在1,3-二酮上的对称和不对称取代都会产生所需的产物 (73-77)。这些结果为卡宾辅助芳烃开环机制提供了令人信服的证据。

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图4 非重氮卡宾辅助开环

为了证明该反应的实用性,作者设计合成了一系列叠氮取代的二苯甲酮衍生物,这些底物中的苯环可以像拉链一样被拉开,形成具有不同π-共轭取代基 (41-44) 和骨架的氰基二烯炔类复杂共轭分子 (79-84),这类具有扩展共轭结构的有机化合物通常具有独特的物理和化学性质,在有机光电材料领域应用前景广阔 (3和图5)

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图5 芳环不饱和度释放构建复杂共轭分子

最后,作者进行了克级制备和产物衍生化。将产物高效转化为烷基腈、伯胺和伯酰胺取代的氰基二烯炔以及共轭二烯取代的三 唑等。这一成果不仅拓展了卡宾化学的边界,还为今后探索芳香族化合物的新开环反应提供了新的思路。

论文链接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c03634

【焦宁教授简介】

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焦宁,北京大学博雅特聘教授。长期致力于绿色化学、药物合成的绿色化、基于代谢类疾病的新药发现研究; 在碳碳键活化、氧化反应、氮化反应、卤化反应等研究中取得了一系列创新性的成果,提出了简单碳氢化合物氮合反应的概念,利用氧气为氧化剂突破了氧合反应的瓶颈,通过氧化、氮化、卤化反应实现药物活性中间体的绿色、高效合成及修饰;搭建了基于分子编辑和修饰的原创药物发现平台,为复杂活性分子精准修饰后药效重定位及新药发现开辟了新途径,发现了多个新靶点、新机制候选药物分子,其中用于光动力治疗和针对血脂异常的1.1类创新药物已完成临床前研究;以通讯作者在ScienceNatureNat. Chem.Nat. Catal.Nat. Metab.The InnovationCCS Chem.等杂志发表论文190余篇,获批发明专利近20 项;受到国内外广泛关注。目前担任Chem. Sci.副主编及多个期刊编委,以第一完成人先后获得北京市自然科学一等奖、教育部自然科学一等奖、科学探索奖、新基石研究员等奖项。

天然药物及仿生药物全国重点实验室 供稿

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